ビタミンCの製剤開発

投稿日: 2021 年 10 月 29 日 | カテリーナ・フナロ (IMA アクティブ)、ファブリアーノ・フェリーニ (IMA アクティブ)、フェデリカ・ジャッティ (IMA アクティブ) | コメントはまだありません

この記事では、効果的な発泡性ビタミン C 錠剤の製造のための最適な配合パラメーターを確立するための研究から得られた結果を紹介します。

経口固形剤形は、その摂取の容易さ、輸送の容易さ、および安定性の高さから、薬物投与の最もよく使用される手段である。 従来、錠剤の方が一般的でした。なぜなら、優れた製剤を使用すれば、製造プロセスが簡単で比較的低コストだからです。1

製剤担当者にとって最も困難な製品開発段階の 1 つは、可能な限り安定したマルチビタミン製剤を設計することです。」

経口剤形で送達される医薬品有効成分 (API) やサプリメントは吸収率が低いというリスクに遭遇する可能性がありますが、この問題は薬物を液体の形で投与することで克服できる可能性があります。 ただし、多くの API は液体の状態では安定性に限界があるため、発泡の応用が良い解決策を提供しています。 薬物を溶解してすぐに摂取することで、従来の錠剤と比べてより速く、より完全に吸収されます。 いくつか例を挙げると、患者のコンプライアンスの向上（錠剤を飲み込む必要がないため）、胃や腸への刺激の軽減、正確な投与、より再現性の高い薬物動態など、いくつかの利点を考慮する必要があります。 ただし、プロセス製造とブレンドの配合には、発泡分野でのいくつかの特別な調整が必要です。

このため、潤滑剤は徹底的な評価が必要な重要な要素です。 ステアリン酸マグネシウムは、他の水不溶性潤滑剤と同様に、透明な溶液を得るのを妨げ、発泡性錠剤に迅速に要求される崩壊と溶解を遅らせます。2

処方者にとって最も困難な製品開発段階の 1 つは、ビタミンの不安定性によりいくつかの悪影響が発生する可能性があるため、できるだけ安定したマルチビタミン製剤を設計することです。固体または油性の製品よりも水性の製品では、それに対抗することが困難です。 多くの製剤は、自由水含有量が制限されている限り、ビタミン自体の安定性に助剤（結合剤、増量剤、崩壊剤など）が大きな影響を及ぼさないことを示しました。 したがって、ビタミンを加工する最良の方法は、造粒のように直接圧縮して水の添加を排除することです。 したがって、理想的な配合を徹底的に検討する必要があります。 賦形剤と API またはサプリメントの組み合わせは、一般に、錠剤の解砕を保証しながら、許容可能な流動性と圧縮性を保証する必要があります。

私たちの研究の目的は、直接圧縮に適した発泡性ビタミン C 錠剤 (アスコルビン酸) の配合を定義することでした。 砂糖、フルクトース、ソルビトール、またはグルコースがビタミン C の加水分解を遅らせ、それぞれが不安定性を引き起こす可能性があることはよく知られている 4 ため、分析では特に充填剤の選択に焦点を当てました。 充填剤の種類とその割合を選択したら、私たちの実験の目的は、錠剤の品質を維持しながら打錠機の生産量を最大化することでした。

発泡性アスコルビン酸製剤（表1 ）は、IMA と Polaris の緊密な協力のおかげで、十分に調査されてきました。 彼らの目的は、流動性と圧縮性の間の平衡を得ることでした。 最も一般的な配合物は、次の技術的特徴の観点から分析されています: カール指数、水分含量、つまり乾燥減量 (LOD)、および粒度分布。 予備試験では、製剤の打錠性を最適化するために官能化重炭酸ナトリウム粉末に特に注意を払い、アスコルビン酸と発泡性化合物の割合を定義することに成功しました。 潤滑剤の添加は、外部潤滑 (LUMS、IMA、イタリア) によって実行され、実証されたように、最小限の量のステアリン酸マグネシウムをパンチとダイに直接挿入しました。 異なる量のブドウ糖と官能化グルコース (EMDEX®、JRS ファーマ) を研究し、最終製剤の流動性と圧縮性の間の最良の妥協点を特定しました。 各ブレンドは、タンブラーブレンダー（Cyclops MINI、IMA）内で一定の速度と持続時間（15 rpmで15分間）を維持することによる幾何学的ブレンドによって得られました。 打錠はロータリー打錠機（図1 ) 27 ステーション Eu-D 441 25mm 両凸円形錠剤を収容する Euro-D タレットを装備。 フィーダーにはフラットパドルが標準装備されていました。 分析中のブレンドのダイローディングは、標準的な IMA Prexima 打錠機セットアップを使用して達成されました。

図1：プレキシマ300、HAS

まず、検討した各配合で、同等の値の予圧縮力 (7kN) と主圧縮力 (30kN) を使用して、タレット速度として 50 rpm で打錠を実行しました。 得られた錠剤の強度と発泡挙動 (特に崩壊時間) により、配合物が最適であると特定されました。 選択された配合物は生産量に関して最適に錠剤化されており、最も重要なプロセスパラメータの一貫性が確保されています。 研究の目的が達成されたかどうかを確認するために、最終的な錠剤の特性とプロセスの安定性が評価されました。 重量と錠剤の粘稠度、および圧縮相対標準偏差は、対処された最も重要なパラメータでした。 さらに、配合の選択を二重に適合させるために、解凝集時間を常に監視しました。

錠剤は常に重量の標準偏差が小さく、標準的な打錠機構成で得られました。 これは、全体的に配合物が直接圧縮に適していることを意味します。 予備テスト中、Effer-Soda (SPI Pharma、ドイツ) の使用は、重炭酸ナトリウム粒子の表面修飾により安定性が向上し、耐湿性が向上し、早期発泡が防止されたため、直接圧縮用の製剤の開発に役立ちました。ステアリン酸マグネシウム (Brenntag、イタリア) は、製剤内でブレンドするのではなく、外部からのアプローチにより、錠剤の平均強度を高め、キャッピングの欠陥を防ぎます。LUMS (IMA、イタリア) により、製剤担当者は、型やパンチへの付着を防ぐための最小限の使用を可能にします。 6 配合物 II で測定された技術的特徴 (Carr Index と LOD) は、配合物 VI では 7 パーセントと 2.84 パーセントであったのに対し、それぞれ 6 パーセントと 2.45 パーセントでした。 粒度分布 (図2) は、使用される賦形剤の異なる割合を反映しています。

図2: 配合物 II と配合物 VI の粒度分布の比較。

充填剤濃度の観点からの選択を確認するために、記載された各配合物の EMDEX パーセンテージと比較して錠剤の強度を分析しました (図3）。

図3: 同じタレットプレス速度での EMDEX パーセンテージと錠剤強度の関係。

まず、同じタレット速度 (50 rpm) を同じ予圧縮力と主圧縮力 (それぞれ 7kN と 30kN) で分析しました。 唯一の変数は、製剤自体内の官能化グルコース (EMDEX) の濃度でした。 EMDEXの割合を高めることで錠剤の粉砕強度が向上し、欠陥のない良好な錠剤が得られることがわかります。 低濃度の場合、錠剤は、図に示すようにキャッピング傾向と許容できない硬さでプレスされます。図3 。 高いマシン出力を達成するには、少なくとも 90% の EMDEX を使用することをお勧めします。 この理由から、錠剤性と発泡挙動を研究するための参考として配合物 II および VI のみを使用しました。 これら 2 つの処方の詳細は、このケーススタディの第 2 部の焦点でした (表2 ）。 EMDEX の使用量が増えるほど、安定したプロセスと欠陥のないタブレットを維持して、達成できる生産量が増加します。EMDEX が完全に存在する場合と 90 ～ 10 パーセントが EMDEX である場合は、それぞれ 113,400 タブ/時と 129,600 タブ/時です。ブドウ糖の割合。 仮説を確認するために、調査した砲塔速度での打錠性を調査しました (図4 ）。 最終最大出力が２つの配合物で異なっていた試験Ｃを除いて、すべてのデータは同等である（配合物ＩＩでは８０ｒｐｍ、配合物ＶＩでは７０ｒｐｍ）。

図4: タブレットの強度の傾向。

崩壊時間も、実行された 3 つのテスト (A、B、および C) で監視されました (図5）。

図5：崩壊傾向。

試験 A と B は同じタレットプレス速度で実施されました。これも少量のブドウ糖の存在により、崩壊時間が短縮されました。 主な理由は、2 つの製剤で得られる粉砕強度がわずかに異なるためであると考えられます。錠剤強度が高いほど、崩壊時間は長くなります。 たとえ尊重されたとしても、この傾向はテスト C にも適用されました。つまり、時間の差は適用されたタレット速度によるものである可能性があります。配合 II では 80 rpm、配合 VI では 70 rpm です。 滞留時間の増加は、明らかに低いタレットプレス速度で得られ、粒子内の多孔性を減少させ、崩壊時間も遅くしました。

私たちの研究は、直接圧縮に適した最適な発泡性ビタミン C 製剤を開発できることを実証しました。 外部潤滑方式の採用により錠剤の強度が向上し、キャッピングなどの欠陥が最小限に抑えられました。 充填剤の選択は結果的に重要であることが判明しました。EMDEX などの機能化賦形剤により、許容可能な発泡挙動を維持しながら錠剤の品質が向上しました。 さらに、官能化糖の使用により、プロセスの安定性と信頼性を確保しながら打錠機の生産量を増加させることができました。

ファブリアーノ・フェリーニ IMA Active のタブレット印刷機の製品マネージャーです。 彼は 1985 年に電子工学を卒業し、自動車製造業界の自動組立ラインの設計者としてキャリアをスタートしました。 ファブリアーノは、1998 年に Comprima タブレット印刷機のプロダクト マネージャーとして IMA に入社するまで、他のアプリケーションに関する経験を積みました。 彼はまた、カプセル充填剤の製品マネージャーにも任命され、2000 年以来、すべての IMA Active カプセル化および圧縮装置に対する市場の需要をサポートしています。この役職で、ファブリアーノは、医薬品固体用量生産の進化するニーズを日々経験する機会を得ています。キャサリン・フナロ IMA Active のプロセス R&D ラボラトリーのマネージャーです。 彼女は 1998 年にボローニャ大学で化学と製薬技術の学位を取得し、IMA アクティブ部門でプロセス研究室マネージャーとして雇用されています。 カテリーナの主な責任は、すべての固形投与装置の販売に対する技術支援、販売後のプロセス支援、研究開発、固形投与製造装置のトレーニングおよび洗浄サポートです。フェデリカ・ジアッティ IMA Active の圧縮技術者です。 彼女は化学および製薬技術を首席で卒業し、コーティングに関する実験論文でキャリアの初めから固体投与プロセスを専門にしていました。 現在、フレデリカは錠剤化プロセスの実現可能性、トラブルシューティング、顧客支援の専門家です。 彼女は、最適な圧縮プロセスの特徴を評価するために医薬品粉末を管理し、正しい機械構成を設定し、重要なパラメーターを分析しています。 彼女は錠剤の欠陥改善に経験豊富な目で顧客の生産を追跡し、新製品の機械加工性のための専用ソリューションの定義に貢献しています。

2021年第5号

医薬品有効成分 (API)、医薬品開発、医薬品製造、製剤、成分、製造、治療

ビタミンC